طراحی ، سنتز و بررسی اثر مشتقات جدید 4-آنیلینوکینازولین و شیف بیس های کینازولینون

منو

" طراحی ، سنتز و بررسی اثر مشتقات جدید 4-آنیلینوکینازولین و شیف بیس های کینازولینون "
رضوان رضایی نسب فرشید حسن زاده ، قدمعلی خدارحمی، محمود میرزایی محبوبه رستمی ، علی جهانیان نجف آبادی

نام مرکز	:	دانشگاه علوم پزشکی اصفهان
نوع مدرک	:	پایان نامه فارسی
زبان مدرک	:	فارسی
شماره رکورد	:	113091
شماره مدرک	:	‭ت۱۷۸۸۳‬
شماره راهنما	:	‭QV۱۵۱،ر۵۸۲ط،۱۳۹۶‬
سرشناسه	:	رضایی نسب ، ‏ ، ‏‏ رضوان
عنوان	:	طراحی ، سنتز و بررسی اثر مشتقات جدید 4-آنیلینوکینازولین و شیف بیس های کینازولینون
نویسنده	:	رضوان رضایی نسب
استاد راهنما	:	فرشید حسن زاده ، قدمعلی خدارحمی، محمود میرزایی
استاد مشاور	:	محبوبه رستمی ، علی جهانیان نجف آبادی
محل تحصیل	:	داروسازی
سال تحصیل	:	۱۳۹۶
مقطع تحصیلی	:	دکترای تخصصی
رشته تحصیلی	:	شیمی دارویی
صفحه شمار	:	۱۸۸ص.
يادداشت	:	طرح تحقیقاتی شماره : 394158
يادداشت	:	الکترونیکی
چکيده	:	مقدمه: کینازولین ها دسته ای از مشتقات پیریمیدینی هستند که محدوده ی وسیعی از خصوصیات بیولوژیکی را دارا هستند و در صنایع داروسازی، پزشکی و کشاورزی کاربرد گسترده ای دارند. مشتقات کینازولین به عنوان مهار کننده های گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) به خوبی شناسایی شده اند. EGFR جزء تیروزین کینازهای ترانس ممبران سلولی است که بیش از حد در تعداد قابل توجهی از تومورهای انسانی (به عنوان مثال ، سینه ، تخمدان ، روده ی بزرگ و پروستات) بیان می شود. بنابراین انتظار می رود که مهارکننده های EGFR پتانسیل زیادی در درمان بیماری های بدخیم خصوصا از این نوع داشته باشند. همان طور که می دانیم داکینگ یکی از پرکاربردترین ابزارها برای طراحی محاسباتی دارو می باشد. هم چنین صحیح ترین روش برای پیش گویی این است که آیا یک ترکیب ویژه ، مهارکننده ی خوبی برای یک پروتئین ویژه است یا خیر.در این مطالعه تعدادی از ترکیبات که دارای استخلاف در موقعیت های 2، 3-شیف بیس های کینازولین و 4،2-کینازولین هستند طراحی و سنتز شدند و از لحاظ خواص ضد میکروبی و اثر سیتوتوکسیک بررسی گردیدند. مواد و روش ها: دو دسته از ترکیبات جدید دارای ساختار کینازولین طراحی شدند؛ در هر دو گروه در موقعیت 2 حلقه ی کینازولین گروه هیدروفوبیک و در موقعیت 4 گروه اول حلقه فنیلی و در موقعیت 3 حلقه گروه دوم شیف بیس قرار داده شد. ترکیبات طراحی شده طی مراحل مختلف سنتز شدند و برخی اثرات بیولوژیکی آنها که شامل اثرات ضد باکتری ، ضد قارچ و سیتوتوکسیک می باشند مورد بررسی قرار گرفت.کمترین غلظت مهاری و کشندگی ترکیبات (MBC,MIC) علیه 6 گونه باکتریایی (3 گونه گرم منفی و 3 گونه گرم مثبت) و یک گونه قارچی به روش میکرودایلوشن آلاماربلو در غلظت های 32، 64، 128، 256و512 µg/ml انجام و به دنبال آن کمترین غلظت کشنده و مهارکننده ترکیبات علیه میکروارگانیسم های ذکر شده تعیین شد. سمیت سلولی ترکیبات به روش MTT assay و در غلظت های 1/0 ، 1، 10، 40، 60، 80، 100 µg/mLبر روی دو رده سلولی MCF-7 و HT-29 ارزیابی گردید. از آنجا که مشتقات مختلف کینازولین به عنوان مهارکننده های EGFR نتایج خوبی را نشان داده اند، برهمکنش مشتقات مختلف کینازولین سنتز شده با اسید آمینه های جایگاه فعال EGFR از طریق مطالعات داکینگ بررسی شد. نتایج و بحث: بعد از سنتز مشتقات طراحی شده طی مراحل مختلف، ساختار شیمیایی ترکیبات سنتز شده به وسیله FT-IR ، 1HNMR و Mass تائید شد. مطالعات بیولوژیکی انجام شده نشان می دهد که ترکیبات بررسی شده اثرات ضدباکتری متوسط تا خوبی را از خود در برابر هر دو نوع باکتری نشان دادند. حساسترین گونه باکتریایی، اشرشیا کولی بود. این نکته قابل ذکر است که استخلاف ها بر روی حلقه فنیل، نظیر استخلاف های الکترون کشنده در افزایش اثر ضد باکتری نقش موثرتری نسبت به استخلاف های الکترون دهنده داشته باشند. در مقابل ترکیبات سنتز شده فعالیت ضد قارچی قابل ملاحظه ایی از خود نشان ندادند. به دنبال انجام تست های MBC و MFC معلوم گردید که ترکیبات تست شده آثار ضد میکروبی خود را از طریق فعالیت باکتریواستاتیک اعمال می کنند. همچنین مطالعات سایتوتوکسیک انجام شده بر روی ترکیبات سنتز شده نشان می دهد که اکثر ترکیبات تست شده در غلظت های بالای 1/0 اثرات سیتوتوکسیک معنی داری در مقایسه با کنترل منفی نشان دادند. این نکته شایان ذکر است که ترکیباتی که گروههای کلر بر روی حلقه کینازولین دارند نقش موثری بر روی اثرات سیتوتوکسیک ترکیبات داشته اند که ممکن است به علت اثرات الکترون کشندگی القایی این گروهها باشد. نتایج مطالعات داکینگ مولکولی ترکیبات بر روی EGFR ، اهمیت اسکلت ترکیبات 4-آنیلینوکینازولین و شیف بیس های کینازولینون و همین طور استخلاف هایی که بر روی حلقه های فنیل قرار گرفته اند در تثبیت پیوندهای هیدروژنی و برهمکنش های هیدروفوبیک را نشان می دهند. نتیجه گیری کلی: مشتقات جدید کینازولین سنتز شده در این مطالعه اثرات ضد باکتری مناسب و البته ضعیف ضد قارچی از خود نشان دادند. همچنین روی رده های MCF-7 و HT-29 در غلظت های بالای Mµ 1/0 سایتوتوکسیک بودند و برهمکنش مطلوبی با رسپتور EGFR از خود نشان دادند.
توصیفگر	:	کینازولین
	:	مشتقات پیریمیدینی
	:	EGFR
	:	ضد باکتری
	:	ضد قارچی
شناسه افزوده	:	حسن زاده ‏ ، فرشید
	:	خدارحمی ‏ ، قدمعلی
	:	میرزایی‏ ، محمود
	:	رستمی ‏ ، محبوبه
	:	جهانیان نجف آبادی‏ ، علی
شناسه افزوده	:	‏‏دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی استان اصفهان
عنوان ترجمه شده توسط فهرست نویس	:	Design, Synthesis, Biological Evaluation of Some New 4-Anilinoquinazoline and Schiffbase Quinazolinone Derivatives.